FGFR1
Receptor 1 fibroblastnog faktora rasta (FGFR1), znan i kao receptor 1 osnovnog fibroblastnog faktora rasta, fms-srodna tirozin-kinaza-2/Pfeifferov sindrom i CD331, receptor tirozin-kinaze čiji su ligandi specifični članovi porodice faktora rasta fibroblasta. Pokazalo se da je FGFR1 povezan sa Pfeifferovim sindromom.[5]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 822 aminokiseline, а molekulska težina 91.868 Da.[6]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MWSWKCLLFW | AVLVTATLCT | ARPSPTLPEQ | AQPWGAPVEV | ESFLVHPGDL | ||||
| LQLRCRLRDD | VQSINWLRDG | VQLAESNRTR | ITGEEVEVQD | SVPADSGLYA | ||||
| CVTSSPSGSD | TTYFSVNVSD | ALPSSEDDDD | DDDSSSEEKE | TDNTKPNRMP | ||||
| VAPYWTSPEK | MEKKLHAVPA | AKTVKFKCPS | SGTPNPTLRW | LKNGKEFKPD | ||||
| HRIGGYKVRY | ATWSIIMDSV | VPSDKGNYTC | IVENEYGSIN | HTYQLDVVER | ||||
| SPHRPILQAG | LPANKTVALG | SNVEFMCKVY | SDPQPHIQWL | KHIEVNGSKI | ||||
| GPDNLPYVQI | LKTAGVNTTD | KEMEVLHLRN | VSFEDAGEYT | CLAGNSIGLS | ||||
| HHSAWLTVLE | ALEERPAVMT | SPLYLEIIIY | CTGAFLISCM | VGSVIVYKMK | ||||
| SGTKKSDFHS | QMAVHKLAKS | IPLRRQVTVS | ADSSASMNSG | VLLVRPSRLS | ||||
| SSGTPMLAGV | SEYELPEDPR | WELPRDRLVL | GKPLGEGCFG | QVVLAEAIGL | ||||
| DKDKPNRVTK | VAVKMLKSDA | TEKDLSDLIS | EMEMMKMIGK | HKNIINLLGA | ||||
| CTQDGPLYVI | VEYASKGNLR | EYLQARRPPG | LEYCYNPSHN | PEEQLSSKDL | ||||
| VSCAYQVARG | MEYLASKKCI | HRDLAARNVL | VTEDNVMKIA | DFGLARDIHH | ||||
| IDYYKKTTNG | RLPVKWMAPE | ALFDRIYTHQ | SDVWSFGVLL | WEIFTLGGSP | ||||
| YPGVPVEELF | KLLKEGHRMD | KPSNCTNELY | MMMRDCWHAV | PSQRPTFKQL | ||||
| VEDLDRIVAL | TSNQEYLDLS | MPLDQYSPSF | PDTRSSTCSS | GEDSVFSHEP | ||||
| LPEEPCLPRH | PAQLANGGLK | RR |
Gen
[uredi | uredi izvor]Gen FGFR1 nalazi se na ljudskom hromosomu 8, na poziciji p11.23 (tj. 8p11.23); ima 24 egzona i kodira prekursornu iRNK koja je alternativno prerađena u egzonima 8A ili 8B, čime se stvaraju dvije iRNK koje kodiraju dvije izoforme FGFR1, FGFR1-IIIb (također zvane FGFR1b) i FGFR1-IIIc (zvane i FGFR1c). Iako ove dvije izoforme imaju različitu raspodjelu tkiva i afinitete za vezivanje za FGF, čini se da je FGFR1-IIIc odgovorna za većinu funkcija gena FGFR1, dok FGFR1-IIIb ima samo manju, pomalo suvišnu funkcionalnu ulogu.[7][8] Postoje još četiri člana porodice gena FGFR1 : FGFR2, FGFR3, FGFR4 i receptor sličan faktoru rasta fibroblasta 1 (FGFRL1). Gen FGFR1, sličan genima FGFR2-4, obično se aktivira kod ljudskih karcinoma, kao posljedica njihove duplikacije, fuzije s drugim genima i tačkastih mutacija; stoga su klasificirani kao protoonkogeni.[9]
Protein
[uredi | uredi izvor]Receptor
[uredi | uredi izvor]FGFR1 je član porodice receptora faktora rasta fibroblasta (FGFR), koja pored FGFR1, uključuje FGFR2, FGFR3, FGFR4 i FGFRL1. FGFR1-4 su receptori površine ćelijske membrane koji imaju aktivnost tirozin-kinaza. Predstavnik ova četiri receptora u punoj dužini sastoji se od vanćelijske regije, sastavljene od tri imunoglobulinska domena koji vezuju njihove vlastite ligande, faktore rasta fibroblasta (FGF-i) ), jednu hidrofobnu ekstenziju koja prolazi kroz ćelijsku membranu i citoplazmatski domen tirozin-kinaze. Kada su vezani za FGF-ove, ovi receptori tvore dimere s bilo kojim od četiri druga FGFR-a, a zatim unakrsni fosforilat, ključne tirozinske ostatke na svojim dimernim partnerima. Ova novofosforilirana mjesta vezuju citosolne usidrene proteine, kao što su FRS2, PRKCG i GRB2, koji nastavljaju aktivirati ćelijska signalizacija puteve koji vode do ćelijske diferencijacije, rasta, proliferacija, produženo preživljavanje, migracija i druge funkcije. FGFRL1 nema istaknuti unutarćelijski domen i aktivnost tirozin-kinaze; može poslužiti kao receptorsondi, vežući se i time razrjeđujući djelovanje FGF-a.[9][10] Postoji 18 poznatih FGR-a, koji se vezuju i aktiviraju jedan ili više FGFR-a: FGF1 do FGR10 i FGF16 do FGF23. Četrnaest od njih, FGF1 do FGF6, FGF8, FGF10, FGF17 i FGF19 do FG23 vežu i aktiviraju FGFR1.[11] Vezivanje FGF-a za FGFR1 podstiče se njihovom interakcijom s ćelijskom površinom heparan-sulfatnih proteoglikana i, s obzirom na FGF19, FGF20 i FGR23, transmembranski protein Klotho.[11]
Ćelijska aktivacija
[uredi | uredi izvor]FGFR1, kada je vezan na odgovarajući FGF, izaziva ćelijske odgovore aktiviranjem signalnih puteva koji uključuju:
- a) Fosfolipaza C/PI3K/AKT,
- b) Podporodica Ras/ERK,
- c) Protein-kinazu C,
- d) IP3-inducirano povećanje citosolnog Ca2+, i
- e) Ca2+/kalmodulin-aktivirane elemente i puteve. Tačni putevi i aktivirani elementi zavise od tipa ćelije koja se stimulira i drugih faktora, kao što su mikrookruženje stimuliranih ćelija i prethodna, kao i istovremena historija stimulacije [9][10]
FGFR1 kinaza (zelena) stupa u interakciju s domenom n-SH2 na repu svog C-terminala. Struktura sadrži tipski domen SH2, s dvija α-heliksa i tri antiparalelna β-lanca na svakom od domena SH2.
Aktivacija gama izoforme fosfolipaze C (PLCγ) (vidi PLCG1 i PLCG2 ilustrira jedan mehanizam pomoću kojeg FGFR1 aktivira ćelijskee stimulirajuće puteve. Nakon vezanja odgovarajućeg FGF -a i kasnije uparivanje sa drugi FGFR, FGFR1 postaje fosforiliran o partnerskim FGFR-om, na visoko konzerviranom tirozinskom ostatku (Y766) na svom C-terminalu. Ovo stvara vezivno ili "pristajuće" mjesto za regrutiranje PLCγ, preko tandema PLCγ nSH2 i cSH2 domena, a zatim fosforilirati PLCγ. Fosforilirajući PLCγ oslobođen je strukture autoinhibicije i postaje aktivan u metabolizmu obližnjeg fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfata (PIP2), na dva sekundarna glasnika, inozitol 1,4,5-trisfosfata (IP3) i diaciglicerola (DAG). Ovi sekundarni glasnici nastavljaju mobilizirati druge ćelijske signale i aktivacijske ćelije: IP3 podiže citosolni Ca2+, a time i različite Ca2+-osjetljive elemente, dok DAG aktivira različite izoforme protein-kinaze C.[11]
Nedavna publikacija o 2.5 Å kristalnoj strukturi PLCγ u kompleksu s FGFR1 kinazom (PDB: 3GQI) pruža nove uvide u razumijevanje molekulnog mehanizma regrutiranja FGFR1 PLCγ za njegove SH2 domene. Slika 1 krajnje desno prikazuje kompleks kinaze PLCγ-FGFR1 sa domenom c-SH2 obojenim u crveno, domenom n-SH2 u plavo, a međudomenski linker obojen žutom bojom. Struktura sadrži tipski SH2 domen, sa dva α-heliksa i tri antiparalelne β-sekvence u svakom SH2 domenu. U ovom kompleksu, fosforilirani tirozin (pY766) na C-terminalnom repu FGFR1-kinaze prvenstveno se veže za nSH2 domen PLCγ. Fosforilacija ostatka tirozina 766 na FGFR1-kinazi stvara vodikove veze s n-SH2 za stabilizaciju kompleksa. Vodikove veze u džepu za vezivanje pomažu u stabilizaciji kompleksa kinaze PLCγ-FGFR1. Molekula vode kako je prikazano posreduje u interakciji asparagina 647 (N647) i aspartata 768 (D768), kako bi se dodatno povećao afinitet vezanja kompleksa n-SH2 i FGFR1 kinaze. (Slika 2). Fosforilacija tirozina 653 i tirozina 654 u konformaciji aktivne kinaze uzrokuje veliku promjenu konformacije u segmentu aktivacije FGFR1-kinaze. Treonin 658 se za 24Å premješta iz neaktivnog oblika (slika 3.) u aktivirani oblik FGFR1 kinaze (slika 4.). Pokret uzrokuje otvaranje zatvorene konformacije u neaktivnom obliku, kako bi se omogućilo vezivanje podloge. Također omogućava otvorenu konformaciju da Mg2+ koordinira sa AMP-PCP (analog ATP-a). Osim toga, pY653 i pY654 u aktivnom obliku pomažu u održavanju otvorene konformacije kompleksa kinaze SH2 i FGFR1. Međutim, mehanizam pomoću kojeg fosforilacija na Y653 i Y654 pomaže pri regrutiranju SH2 domena u svoj C-terminalni rep, nakon fosforilacije Y766 ostaje nedokučiv. Slika 5 prikazuje preklopnu strukturu aktivnih i neaktivnih oblika FGFR1-kinaze. Slika 6 prikazuje tačkice i kontakte na fosforiliranim ostacima tirozina 653 i 654. Zelene tačke pokazuju vrlo povoljne kontakte između pY653 i pY654 sa okolnim ostacima. Crveni šiljci pokazuju nepovoljne kontakte u segmentu aktivacije. Slika se generira pomoću Molprobity ekstenzije na Pymol-u.
-
![Slika 4: Otvorena konformacija u aktivnoj FRFR1- kinazi]]](https://cdn.statically.io/img/upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8d/Open_conformation_in_active_FRFR1_kinase.jpg/176px-Open_conformation_in_active_FRFR1_kinase.jpg)
Slika 4: Otvorena konformacija u aktivnoj FRFR1- kinazi]] -
![Slika 6: Tačke i kontakti na pY653 & pY654]]](https://cdn.statically.io/img/upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/Dots_and_contacts_on_pY653_%26_pY654.jpg/253px-Dots_and_contacts_on_pY653_%26_pY654.jpg)
Slika 6: Tačke i kontakti na pY653 & pY654]] -
Slika 7: β-faktor PLC-FGFR-kinaznok kompleksa
![Slika 4: Otvorena konformacija u aktivnoj FRFR1- kinazi]]](https://calendarfreemonthly2023.netlify.app/host-https-bs.wikipedia.org/wiki/Datoteka:Open_conformation_in_active_FRFR1_kinase.jpg)
![Slika 6: Tačke i kontakti na pY653 & pY654]]](https://calendarfreemonthly2023.netlify.app/host-https-bs.wikipedia.org/wiki/Datoteka:Dots_and_contacts_on_pY653_%26_pY654.jpg)
Regija tirozin-kinaze FGFR1 veže se za N-SH2 domen PLCγ, prvenstveno putem nabijenih aminokiselina. Ostatak arginina (R609) na domenu N-SH2 tvori solni most do aspartata 755 (D755) na domenu FGFR1. Parovi kiselinskih baza smješteni u sredini sučelja gotovo su međusobno paralelni, što ukazuje na vrlo povoljnu interakciju. N-SH2 domen ostvaruje dodatni polarni kontakt putem vodom posredovane interakcije koja se odvija između domena N-SH2 i regije kinaze FGFR1. Ostatak arginina 609 (R609) na FGFR1-kinazi također formira solni most prema aspartatnom ostatku (D594) na domenu N-SH2. Kiselo-bazni par međusobno djeluje i provodi reakciju redukcije-oksidacije koja stabilizira kompleks (slika 7). Prethodne studije su učinile da se razjasni afinitet vezivanja n-SH2 domena sa kompleksom kinaza-FGFR1, mutacijom ovih fenilalaninskih ili valinskih aminokiselina. Rezultati izotermne titracijske kalorimetrije ukazuju da se afinitet vezanja kompleksa smanjio za 3 do 6 puta, bez utjecaja na fosforilaciju ostataka tirozina.[12]
Inhibicija ćelija
[uredi | uredi izvor]Aktivacija FGFR1 inducirana FGF-om također stimulira aktivaciju klicnih proteina SPRY1, SPRY2, SPRY3 i/ili SPRY4 koji zauzvrat stupaju u interakciju s GRB2, SOS1 , i/ili c-Raf za smanjenje ili inhibiranje daljnje stimulacije ćelija, aktiviranim FGFR1, kao i drugim receptorima tirozin-kinaze, kao što je receptor epidermnog faktora rasta. Ove interakcije služe kao negativna povratna sprega za ograničavanje opsega ćelijske aktivacije.[11]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]genetički modificirani miševi, tako da nemaju funkcionalni gen "Fgfr1" (ortolog ljudskog gena "FGFR1") umiru u maternici prije 10,5 dana gestacije. Zameci pokazuju velike nedostatke u razvoju i organizaciji tkiva izvedenih iz mezoderma i mišićno-koštanog sistema. Čini se da je gen Fgfr1 kritičan za krnje strukture embriona i stvaranje mišićnog i koštanog tkiva, a time i za normalno formiranje udova, lobanje, vanjskog, srednjeg i unutršnjeg uha, neurvne cijevi, repa i donjih dijelova kičme, kao i normalan sluh.[11][13][14]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Urođene bolesti
[uredi | uredi izvor]Nasljedne mutacije u genu FGFR1 povezane su s različitim urođenim malformacijama mišićno-skeletnog sistema. Intersticijska delecija na ljudskom hromosomu 8p12-p11, arginina dovodi do zaustavljanja nonsens mutacija na aminokiselini 622 FGFR1 (označena kao R622X) i brojnih drugih autosomno dominantnih inaktivirajućih mutacija u FGFR1, odgovornih za ~ 10% slučajeva Kallmannovog sindroma. Ovaj sindrom je oblik hipogonadotropnog hipogonadizma, povezanog u različitom postotku slučajeva s anosmijom ili hiposmijom, rascjepom nepca i drugim kraniofacijalnim nedostacima i skolioza i druge mišićno-koštane malformacije. Aktivirajuća mutacija u FGFR1, naime, P232R (zamjena prolin-arginin u 232. aminokiselini proteina), odgovorna je za tip 1 ili klasični oblik Pfeifferovog sindroma, bolesti koju karakterizira kraniosinostoza i deformiteti srednjeg dijela lica. Mutacija supstitucije tirozina u cistein u 372. aminokiselini FGFR1 (Y372C) odgovorna je za neke slučajeve osteohofone displazije. Ova mutacija rezultira kraniostozom, mandibuldkim prognatizmom, hipertelorizmom, brahidaktilijom i fuzijom međufalangnog zgloba. Ostali nasljedni nedostaci povezani s mutacijama 'FGFR1 također uključuju mišićno-koštane malformacije: one uključuju Jackson-Weissov sindrom (zamjena prolinom arinina na aminokiselini 252), Antley-Bixlerov sindrom (izoleucin u treonin na aminokiselini 300 (I300T) i trigonocefalija (mutacija ista kao i ona za Antley-Bixlerov sindrom, I300T).[10][11][15]
Smatra se da postoje somatske mutacije i epigenetičke promjene u ekspresiji gena "FGFR1" i doprinose različitim tipovima karcinoma pluća, dojke, krvnim i drugim tipovima raka.
Duplikacija gena FGFR1 (u četiri ili više kopija) prisutno je u 9 – 22% pacijenata sa maloćelijskim karcinomom pluća (NSCLC). Takvo povećanje "FGFR1" bilo je u velikoj korelaciji sa historijom pušenja duhana i pokazalo se kao najveći prognostički faktor u kohorti pacijenata koji pate od ove bolesti. Oko 1% pacijenata s drugim tipovima raka pluća pokazuje povećanje FGFR1.[9][10][16][17]
Povećanje broja kopija FGFR1 se također javlja u ~10% rakova dojke pozitivnih na estrogeni receptor, posebno u obliku liumenskom podtipu B raka dojke. Prisustvo pojačanja FGFR1 povezano je s rezistencijom na terapiju blokiranjem hormona i pokazalo se da je to loš prognostički faktor u bolesti.[9][10]
Krvni kancer
[uredi | uredi izvor]U nekim rijetkim krvnim karcinomima, fuzija FGFR1 s raznim drugim genima zbog hromosomskih translokacija ili Intersticijska delecija stvaraju gene koji kodiraju himerne FGFR1 fuzijske proteine . Ovi proteini imaju kontinuirano aktivnu tirozin-kinazu izvedenu iz FGFR1 i na taj način kontinuirano stimuliraju rast i proliferaciju ćelija. Ove mutacije javljaju se u ranim fazama mijeloidnih i/ili llimfoidnih ćelijskih linija i uzrok su ili doprinose razvoju i progresiji određenih timova hemomalignosti koje imaju povećan broj eozinofila u cirkulirajućoj krvi, povećan broj eozinofila koštane srži i/ili infiltraciju eozinofila u tkiva. Ove neoplazme su se u početku smatrale eozinofilijama, hipereozinofilijama, mijeloidnim leukemijama, mijeloproliferativnim neoplazmama, mijeloidsnim sarkomima, limfoidnim leukemijama ili ne-Hodgkinovim limfomima. Na temelju povezanosti s eozinofilima, jedinstvenih genetičkih mutacija i poznate ili potencijalne osjetljivosti na terapiju inhibitorima tirozin-kinaze, sada se zajedno klasificiraju kao klonska eozinofilija.[18] Ove mutacije opisane su povezivanjem hromosomskog lokusa za gen FGFR1, 8p11 (tj. kratkog kraka (p) ljudskog kromosoma 8, na poziciji 11, s drugim genom, poput MYO18A čiji lokacija je 17q11 (tj. dugi krak – q ljudskog hromosoma 17 na poziciji 11) da bi se dobio fuzioni gen označen kao t (8; 17) (p11; q11). Ove mutacije FGFR1, zajedno sa hromosomskom lokacijom FGFR1A partnerskog gena i obilježjem prerađenog gena date su u sljedećoj tabeli.[19][20][21]
| Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | Gen | Lokus | Oznaka | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MYO18A | 17q11 | t(8;17)(p11;q11) | CPSF6 | 12q15 | t(8;12)(p11;q15) | TPR | 1q25 | t(1;8)(q25p11;; | HERV-K | 10q13 | t(8;13)(p11-q13) | FGFR1OP2 | 12p11 | t(8;12)(p11;q12) | ||||
| ZMYM2 | 13q12 | t(8;13)(p11;q12) | CUTL1 | 7q22 | t(7;8)(q22;p11) | SQSTM1 | 5q35 | t(5;8)(q35;p11 | RANBP2 | 2q13 | t(2;8)(q13;p11) | LRRFIP1 | 2q37 | t(8;2)(p11;q37) | ||||
| CNTRL | 9q33 | t(8;9)(p11;q33) | FGFR1OP | 6q27 | t(6;8)(q27;p11) | BCR | 22q11 | t(8;22)(p11;q11 | NUP98 | 11p15 | t(8;11)(p11-p15) | MYST3 | 8p11.21 | Multipli[22] | ||||
| CEP110 | 16p12 | t(8;16)(p11;p12) |
Ovi kanceri se ponekad nazivaju 8p11 mijeloproliferativni sindromi, na osnovu hromosomske lokacije gena FGFR1. Translokacije koje uključuju ZMYM2 , CNTRL i FGFR1OP2 najčešći su oblici ovih 8p11 sindroma. Općenito, pacijenti s bilo kojom od ovih bolesti imaju prosječnu starost od 44 godine i pate od umora, noćnih znojenja, gubitka težine, groznice, limfadenopatije i povećanja jetre i/ili slezene. Obično pokazuju hematološke značajke mijeloproliferativnog sindroma s umjerenim do jako povišenim nivoima eozinofila u krvi i koštanoj srži. Međutim, pacijenti koji nose:
- a) ZMYM2-FGFR1 fuzijske gene često imaju T-ćelijski limfom sa širenjem na nelimfoidno tkivo;
- b) FGFR1-BCR fuzijski geni obično ispoljeni kao hronična mijeloidna leukemija;
- c) CEP110 fuzioni geni mogu se predstaviti kao hronična mijelomonocitna leukemija sa zahvatanjem krajnika i
- d) FGFR1-BCR ili FGFR1-MYST fuzioni geni često prisutni sa malo ili bez eozinofilije. Dijagnoza zahtijeva konvencijski citogenetičku analizu pomoću varijacije na sondama i analiza s razdjelnim sondama za FGFR1.[20][22]
Za razliku od mnogih drugih mijeloidnih neoplazmi s eozinofilima, poput onih uzrokovanih fuzijskim genima receptor faktora rasta trombocita A ili receptor faktora rasta trombocita B , sindromi mijelodisplazije uzrokovani fuzijskim genima FGFR1 općenito ne reagiraju na inhibitor tirozin-kinaze, agresivni su i brzo progresivni te zahtijevaju liječenje hemoterapijskim sredstvima nakon kojih slijedi transplantacija koštane srži, kako bi se poboljšalo preživljavanje.[19][20] Inhibitor tirozin-kinaze Ponatinib korišten je kao monoterapija, a zatim se koristio u kombinaciji s intenzivnom hemoterapijom za liječenje mijelodisplazije uzrokovane fuzijskim genom FGFR1-BCR.[20]
Fosfaturni mezenhimni tumor
[uredi | uredi izvor]Fosfaturni mezenhimni tumor karakterizira hipervaskularna proliferacija naizgled nemalignih vretenastih ćelija, povezanih s promjenjivom količinom 'mrljastog' kalcificiranog matriksa, ali mali podskup ovih tumora pokazuje maligne histološke značajke i može se ponašati u klinički modusu malignog oblika. U nizu od 15 pacijenata s ovom bolešću, kod devet pronađeni su tumori koji su imali fuziju između gena FGFR1 i FN1, koji se nalazi na ljudskom hromosomu 2, na poziciji q35.[23] Fuzijski gen FGFR1-FN1 ponovno je identificiran u 16 od 39 (41%) pacijenata s fosfaturnim mezenhimskim tumorima.[24] Uloga fuzijskog gena (2; 8) (35; 11) FGFR1-FN1 u ovoj bolesti nije poznata.
Rabdomiosarkom
[uredi | uredi izvor]Povišena ekspresija proteina FGFR1 otkrivena je u 10 od 10 ljudskih rabdomiosarkomskih tumora i 4 /4 ljudske ćelijske linije izvedene iz rabdomiokarkoma. Slučajevi tumora uključivali su šest slučajeva alveolskog rabdomiosarkoma, dva slučaja embrionskog i dva slučaja pleomorfnog rabdomiosarkoma. Rabdomiosarkom je visoko maligni oblik raka koji se razvija iz nezrelih prekursornih ćelija skeletnih mišića, odnosno mioblasta koji se nisu uspjeli u potpunosti diferencirati. Aktivacija FGFR1 uzrokuje proliferaciju mioblasta dok inhibira njihovu diferencijaciju, dvostruke učinke koji mogu dovesti do pretpostavke malignosti fenotipa putem ovih ćelija. 10 tumora rabdomiosarkoma kod ljudi pokazalo je smanjeni nivo metilacije CpG-otoka uzvodno od prvog egzona FGFR1. CpG-otoci obično funkcioniraju da utišaju ekspresiju susjednih gena, dok njihovu metilaciju inhibira ovo utišavanje. Pretpostavlja se da je hipometilacija CpG-otoka uzvodno od FGFR1 barem djelimično odgovorna za prekomjernu ekspresiju FGFR1 i maligno ponašanje ovih rabdomiosarkomskih tumora.[25] Osim toga, otkriven je pojedinačni slučaj rabdomiosarkomskog tumora koji eksprimira koamplificirani gen FOXO1 na 13q14 i gen FGFR1 na 8p11, tj. T (8; 13) (p11; q14), što upućuje na nastanak, amplifikaciju i malignu aktivnost himernog FOXO1-FGFR1 fuzijskog gena ovim tumorom.[9][26]
Ostali tipovi kancera
[uredi | uredi izvor]Stečene abnormalnosti ako se gen FGFR1 pronađe u: ~ 14% slučajeva karcinoma tranzicijskih ćelija mokraćnog mjehura (gotovo sve su amplifikacije); ~10% pločastih ćelija rakova glave i vrata (~ 80% amplifikacija, 20% drugih mutacija), ~ 7% rakova endometrija (pola amplifikacija, pola drugih vtipova mutacija), ~ 6% rakova prostate (pola amplifikacija, pola drugih mutacija), ~ 5% papilskog seroznog cistadenokarcinoma jajnika (skoro sve amplifikacije), ~ 5% kolorektumnskih karcinoma (~ 60 amplifikacija, 40% drugih mutacija), ~ 4% sarkoma (uglavnom amplifikacija), <3% glioblastoma (fuzija gena FGFR1 i TACC1 (8p11), < 3% rakova pljuvačnigh žlijezda (sve amplifikacije) i < 2% nekih drugih tipova raka.[11][27][28]
Inhibitori FGFR
[uredi | uredi izvor]Nedavni napredak u znanju o sistemu FGFR1 rezultirao je pokušajima da se otkriju terapijske dodirne tačke na putu za upotrebu u razvoju lijekova. Lijekovi usmjereni na FGFR imaju direktne i indirektne učinke protiv raka, jer su FGFR na ćelijama raka i endotelnim ćelijama uključeni u tumorigenezu, odnosno vaskulogenezu.[29] FGFR terapeutici su aktivni jer FGF utiče na brojne morfologije karcinoma poput invazivnosti, peteljke i ćelijskog preživljavanja. Primarni među takvim lijekovima su antagonisti. Male molekule koji se uklapaju između džepova za vezanje ATP-a receptora tirozin-kinaznih domena. Za FGFR1 su već odobrene brojne takve male molekule za ciljanje strukture TKI ATP džepa. Ovo uključuje dovitinib i brivanib. Donja tabela daje IC50 (nanomolarno) spojeve malih molekula usmjerenih na FGFR.[29]
| PD173074 | Dovitinib | Ki23057 | Lenvatinib | Brivanib | Nintedanib | Ponatinib | MK-2461 | Lucitanib | AZD4547 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 26 | 8 | NA | 46 | 148 | 69 | 2,2 | 65 | 18 | 0,2 |
Aberacija FGFR1 u raku dojke i pluća kao rezultat genetičke prekomjerne amplifikacije učinkovito se cilja pomoću dovitiniba, odnosno ponatiniba.[30] Otpornost na lijekove je visoko relevantna tema u području razvoja lijekova za ciljeve FGFR -a. Inhibitori FGFR-a omogućavaju povećanje osjetljivosti tumora na uobičajene lijekove protiv raka, poput paklitaksela i etopozida u ćelijama raka čovjeka, čime se povećava antiapoptozni potencijal temeljen na aberantnoj aktivaciji FGFR-a.[29] Štaviše, inhibicija signala FGF-a dramatično smanjuje revaskularizaciju, pogađajući jedno od obilježja karcinoma, angiogenezu i smanjuje tumorsko opterećenje u ljudskim tumorima koji ovise o autokrinoj signalizaciji FGF-a, zasnovanoj na regulaciji FGF2, nakon uobičajene terapije VEGFR-2 za rak dojke. Na taj način, FGFR1 može djelovati sinergijski s terapijama, kako bi se prekinulo ponovno kloniranje raka eliminacijom potencijalnih puteva budućeg recidiva.
Osim toga, predviđa se da će inhibitori FGFR-a biti efikasni na recidiviranim tumorima, zbog klonske evolucije manje subpopulacije aktivirane FGFR-om nakon terapije usmjerene na EGFR ili VEGFR. Budući da postoji više mehanizama djelovanja inhibitora FGFR-a kako bi se prevladala rezistencija na lijekove kod ljudi, terapija usmjerena na FGFR je obećavajuća strategija za liječenje otpornog karcinoma.
AZD4547 je prošao II fazu kliničkog ispitivanja (za rak želuca) i izviješteno je o nekim rezultatima.[31]
Lucitanib je inhibitor FGFR1 i FGFR2 i prošao je klinička ispitivanja za uznapredovale solidne tumore.[32]
Dovitinib (TKI258), inhibitor FGFR1, FGFR2 i FGFR3, imao je klinička ispitivanja na karcinomu dojke amplificiranim FGFR-om.[33]
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Pokazano je da receptor 1 za faktor rasta fibroblasta stupa u interakciju sa:
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000077782 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031565 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Itoh N, Terachi T, Ohta M, Seo MK (Jun 1990). "The complete amino acid sequence of the shorter form of human basic fibroblast growth factor receptor deduced from its cDNA". Biochemical and Biophysical Research Communications. 169 (2): 680–5. doi:10.1016/0006-291X(90)90384-Y. PMID 2162671.
- ^ "UniProt, P11362" (jezik: engleski). Pristupljeno 18. 9. 2021.
- ^ "FGFR1 fibroblast growth factor receptor 1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI".
- ^ Gonçalves C, Bastos M, Pignatelli D, Borges T, Aragüés JM, Fonseca F, Pereira BD, Socorro S, Lemos MC (2015). "Novel FGFR1 mutations in Kallmann syndrome and normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: evidence for the involvement of an alternatively spliced isoform". Fertility and Sterility. 104 (5): 1261–7.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.07.1142. hdl:10400.17/2465. PMID 26277103.
- ^ a b c d e f Katoh M, Nakagama H (2014). "FGF receptors: cancer biology and therapeutics". Medicinal Research Reviews. 34 (2): 280–300. doi:10.1002/med.21288. PMID 23696246. S2CID 27412585.
- ^ a b c d e Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A (2013). "Fibroblast growth factor receptors, developmental corruption and malignant disease". Carcinogenesis. 34 (10): 2198–205. doi:10.1093/carcin/bgt254. PMID 23880303.
- ^ a b c d e f g Helsten T, Schwaederle M, Kurzrock R (2015). "Fibroblast growth factor receptor signaling in hereditary and neoplastic disease: biologic and clinical implications". Cancer Metastasis Reviews. 34 (3): 479–96. doi:10.1007/s10555-015-9579-8. PMC 4573649. PMID 26224133.
- ^ Bae JH, Lew, ED, Yuzawa S, Tome F, Lax I, Schlessinger J (Aug 2009). "The Selectivity of Receptor Tyrosine Kinase Signaling Is Controlled by a Secondary SH2 Domain Binding Site". Cell. 138 (3): 514–24. doi:10.1016/j.cell.2009.05.028. PMC 4764080. PMID 19665973.
- ^ Deng C, Bedford M, Li C, Xu X, Yang X, Dunmore J, Leder P (1997). "Fibroblast growth factor receptor-1 (FGFR-1) is essential for normal neural tube and limb development". Developmental Biology. 185 (1): 42–54. doi:10.1006/dbio.1997.8553. PMID 9169049.
- ^ Calvert JA, Dedos SG, Hawker K, Fleming M, Lewis MA, Steel KP (2011). "A missense mutation in Fgfr1 causes ear and skull defects in hush puppy mice". Mammalian Genome. 22 (5–6): 290–305. doi:10.1007/s00335-011-9324-8. PMC 3099004. PMID 21479780.
- ^ https://omim.org/entry/136350#editHistory
- ^ "Arhivirana kopija". Arhivirano s originala, 27. 4. 2015. Pristupljeno 18. 9. 2021.CS1 održavanje: arhivirana kopija u naslovu (link)[Potreban pun citat]
- ^ Kim HR, Kim DJ, Kang DR, Lee JG, Lim SM, Lee CY, Rha SY, Bae MK, Lee YJ, Kim SH, Ha SJ, Soo RA, Chung KY, Kim JH, Lee JH, Shim HS, Cho BC (Feb 2013). "Fibroblast growth factor receptor 1 gene amplification is associated with poor survival and cigarette smoking dosage in patients with resected squamous cell lung cancer". Journal of Clinical Oncology. 31 (6): 731–7. doi:10.1200/JCO.2012.43.8622. PMID 23182986.
- ^ Gotlib J (2015). "World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management". American Journal of Hematology. 90 (11): 1077–89. doi:10.1002/ajh.24196. PMID 26486351. S2CID 42668440.
- ^ a b Vega F, Medeiros LJ, Bueso-Ramos CE, Arboleda P, Miranda RN (2015). "Hematolymphoid neoplasms associated with rearrangements of PDGFRA, PDGFRB, and FGFR1". American Journal of Clinical Pathology. 144 (3): 377–92. doi:10.1309/AJCPMORR5Z2IKCEM. PMID 26276769. S2CID 10435391.
- ^ a b c d Reiter A, Gotlib J (2017). "Myeloid neoplasms with eosinophilia". Blood. 129 (6): 704–714. doi:10.1182/blood-2016-10-695973. PMID 28028030.
- ^ Appiah-Kubi K, Lan T, Wang Y, Qian H, Wu M, Yao X, Wu Y, Chen Y (2017). "Platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs) fusion genes involvement in hematological malignancies". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 109: 20–34. doi:10.1016/j.critrevonc.2016.11.008. PMID 28010895.
- ^ a b Patnaik MM, Gangat N, Knudson RA, Keefe JG, Hanson CA, Pardanani A, Ketterling RP, Tefferi A (2010). "Chromosome 8p11.2 translocations: prevalence, FISH analysis for FGFR1 and MYST3, and clinicopathologic correlates in a consecutive cohort of 13 cases from a single institution". American Journal of Hematology. 85 (4): 238–42. doi:10.1002/ajh.21631. PMID 20143402. S2CID 5256456.
- ^ Lee JC, Jeng YM, Su SY, Wu CT, Tsai KS, Lee CH, Lin CY, Carter JM, Huang JW, Chen SH, Shih SR, Mariño-Enríquez A, Chen CC, Folpe AL, Chang YL, Liang CW (2015). "Identification of a novel FN1-FGFR1 genetic fusion as a frequent event in phosphaturic mesenchymal tumour". The Journal of Pathology. 235 (4): 539–45. doi:10.1002/path.4465. PMID 25319834. S2CID 9887919.
- ^ Lee JC, Su SY, Changou CA, Yang RS, Tsai KS, Collins MT, Orwoll ES, Lin CY, Chen SH, Shih SR, Lee CH, Oda Y, Billings SD, Li CF, Nielsen GP, Konishi E, Petersson F, Carpenter TO, Sittampalam K, Huang HY, Folpe AL (2016). "Characterization of FN1-FGFR1 and novel FN1-FGF1 fusion genes in a large series of phosphaturic mesenchymal tumors". Modern Pathology. 29 (11): 1335–1346. doi:10.1038/modpathol.2016.137. PMID 27443518.
- ^ Goldstein M, Meller I, Orr-Urtreger A (2007). "FGFR1 over-expression in primary rhabdomyosarcoma tumors is associated with hypomethylation of a 5' CpG island and abnormal expression of the AKT1, NOG, and BMP4 genes". Genes, Chromosomes & Cancer. 46 (11): 1028–38. doi:10.1002/gcc.20489. PMID 17696196. S2CID 8865648.
- ^ Liu J, Guzman MA, Pezanowski D, Patel D, Hauptman J, Keisling M, Hou SJ, Papenhausen PR, Pascasio JM, Punnett HH, Halligan GE, de Chadarévian JP (2011). "FOXO1-FGFR1 fusion and amplification in a solid variant of alveolar rhabdomyosarcoma". Modern Pathology. 24 (10): 1327–35. doi:10.1038/modpathol.2011.98. PMID 21666686.
- ^ Singh D, Chan JM, Zoppoli P, Niola F, Sullivan R, Castano A, Liu EM, Reichel J, Porrati P, Pellegatta S, Qiu K, Gao Z, Ceccarelli M, Riccardi R, Brat DJ, Guha A, Aldape K, Golfinos JG, Zagzag D, Mikkelsen T, Finocchiaro G, Lasorella A, Rabadan R, Iavarone A (2012). "Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma". Science. 337 (6099): 1231–5. Bibcode:2012Sci...337.1231S. doi:10.1126/science.1220834. PMC 3677224. PMID 22837387.
- ^ Ach T, Schwarz-Furlan S, Ach S, Agaimy A, Gerken M, Rohrmeier C, Zenk J, Iro H, Brockhoff G, Ettl T (2016). "Genomic aberrations of MDM2, MDM4, FGFR1 and FGFR3 are associated with poor outcome in patients with salivary gland cancer". Journal of Oral Pathology & Medicine. 45 (7): 500–9. doi:10.1111/jop.12394. PMID 26661925.
- ^ a b c Katoh M, Nakagama H (Mar 2014). "FGF receptors: cancer biology and therapeutics". Medicinal Research Reviews. 34 (2): 280–300. doi:10.1002/med.21288. PMID 23696246. S2CID 27412585.
- ^ André F, Bachelot T, Campone M, Dalenc F, Perez-Garcia JM, Hurvitz SA, et al. (2013). "Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer". Clinical Cancer Research. 19 (13): 3693–702. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0190. PMID 23658459.
- ^ "A randomized, open-label phase II study of AZD4547 (AZD) versus Paclitaxel (P) in previously treated patients with advanced gastric cancer (AGC) with Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) polysomy or gene amplification (amp): SHINE study". Arhivirano s originala, 24. 3. 2016. Pristupljeno 18. 9. 2021.
- ^ Soria; et al. (2014). "Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lucitanib in advanced solid tumors". Ann. Oncol. 25 (11): 2244–51. doi:10.1093/annonc/mdu390. PMID 25193991.
- ^ André F, Bachelot T, Campone M, Dalenc F, Perez-Garcia JM, Hurvitz SA, Turner N, Rugo H, Smith JW, Deudon S, Shi M, Zhang Y, Kay A, Porta DG, Yovine A, Baselga J (2013). "Targeting FGFR with dovitinib (TKI258): preclinical and clinical data in breast cancer". Clin. Cancer Res. 19 (13): 3693–702. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0190. PMID 23658459.
- ^ Schlessinger J, Plotnikov AN, Ibrahimi OA, Eliseenkova AV, Yeh BK, Yayon A, Linhardt RJ, Mohammadi M (Sep 2000). "Crystal structure of a ternary FGF-FGFR-heparin complex reveals a dual role for heparin in FGFR binding and dimerization". Mol. Cell. 6 (3): 743–50. doi:10.1016/s1097-2765(00)00073-3. PMID 11030354.
- ^ Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (Jan 1996). "Expression and biological activity of mouse fibroblast growth factor-9". J. Biol. Chem. 271 (3): 1726–31. doi:10.1074/jbc.271.3.1726. PMID 8576175.
- ^ Yan KS, Kuti M, Yan S, Mujtaba S, Farooq A, Goldfarb MP, Zhou MM (maj 2002). "FRS2 PTB domain conformation regulates interactions with divergent neurotrophic receptors". J. Biol. Chem. 277 (19): 17088–94. doi:10.1074/jbc.M107963200. PMID 11877385.
- ^ Ong SH, Guy GR, Hadari YR, Laks S, Gotoh N, Schlessinger J, Lax I (Feb 2000). "FRS2 proteins recruit intracellular signaling pathways by binding to diverse targets on fibroblast growth factor and nerve growth factor receptors". Mol. Cell. Biol. 20 (3): 979–89. doi:10.1128/mcb.20.3.979-989.2000. PMC 85215. PMID 10629055.
- ^ Xu H, Lee KW, Goldfarb M (Jul 1998). "Novel recognition motif on fibroblast growth factor receptor mediates direct association and activation of SNT adapter proteins". J. Biol. Chem. 273 (29): 17987–90. doi:10.1074/jbc.273.29.17987. PMID 9660748.
- ^ Dhalluin C, Yan KS, Plotnikova O, Lee KW, Zeng L, Kuti M, Mujtaba S, Goldfarb MP, Zhou MM (Oct 2000). "Structural basis of SNT PTB domain interactions with distinct neurotrophic receptors". Mol. Cell. 6 (4): 921–9. doi:10.1016/S1097-2765(05)00087-0. PMC 5155437. PMID 11090629.
- ^ Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K, Fujita T, Fukumoto S, Yamashita T (Dec 2006). "Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23". Nature. 444 (7120): 770–4. Bibcode:2006Natur.444..770U. doi:10.1038/nature05315. PMID 17086194. S2CID 4387190.
- ^ Reilly JF, Mickey G, Maher PA (Mar 2000). "Association of fibroblast growth factor receptor 1 with the adaptor protein Grb14. Characterization of a new receptor binding partner". J. Biol. Chem. 275 (11): 7771–8. doi:10.1074/jbc.275.11.7771. PMID 10713090.
- ^ Karlsson T, Songyang Z, Landgren E, Lavergne C, Di Fiore PP, Anafi M, Pawson T, Cantley LC, Claesson-Welsh L, Welsh M (Apr 1995). "Molecular interactions of the Src homology 2 domain protein Shb with phosphotyrosine residues, tyrosine kinase receptors and Src homology 3 domain proteins". Oncogene. 10 (8): 1475–83. PMID 7537362.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Weiss J, Sos ML, Seidel D, Peifer M, Zander T, Heuckmann JM, et al. (Dec 2010). "Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer". Science Translational Medicine. 2 (62): 62ra93. doi:10.1126/scitranslmed.3001451. PMC 3990281. PMID 21160078.
- Johnson DE, Williams LT (1992). Structural and Functional Diversity in the FGF Receptor Multigene Family. Advances in Cancer Research. 60. str. 1–41. doi:10.1016/S0065-230X(08)60821-0. ISBN 978-0-12-006660-5. PMID 8417497.
- Macdonald D, Reiter A, Cross NC (2002). "The 8p11 myeloproliferative syndrome: a distinct clinical entity caused by constitutive activation of FGFR1". Acta Haematologica. 107 (2): 101–7. doi:10.1159/000046639. PMID 11919391. S2CID 9582122.
- Groth C, Lardelli M (2002). "The structure and function of vertebrate fibroblast growth factor receptor 1". The International Journal of Developmental Biology. 46 (4): 393–400. PMID 12141425.
- Wilkie AO (Apr 2005). "Bad bones, absent smell, selfish testes: the pleiotropic consequences of human FGF receptor mutations". Cytokine & Growth Factor Reviews. 16 (2): 187–203. doi:10.1016/j.cytogfr.2005.03.001. PMID 15863034.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on FGFR-Related Craniosynostosis Syndromes
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Kallmann syndrome
- FGFR1 protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Fibroblast growth factor receptor 1 on the Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology
- FGFR1 lokacija ljudskog genoma UCSC Genome Browser.
FGFR1 detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.
