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Bcl-2

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Bcl-2 è il prototipo di una famiglia di geni, e delle corrispondenti proteine codificate, presenti nei mammiferi. Queste proteine governano la permeabilità della membrana mitocondriale esterna (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), e possono essere sia pro-apoptotiche (Bax, BAD, Bak, Bok e altre), sia anti-apoptotiche (Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w, le principali). Finora sono stati identificati 25 geni appartenenti alla famiglia Bcl-2. Bcl-2 deve il proprio nome a B-cell lymphoma 2, il secondo membro di una serie di proteine inizialmente descritte nella traslocazione reciproca di geni tra i cromosomi 14 e 18 in linfomi follicolari.

Funzione di Bcl-2

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Esistono diverse teorie che spiegherebbero come la famiglia genica Bcl-2 eserciti un effetto pro- o anti-apoptotico. Una teoria importante afferma che questo effetto viene raggiunto tramite l'attivazione o l'inattivazione di un poro MPT (mitochondrial permeability transition pore o MPT pore), situato nella membrana interna mitocondriale e coinvolto nella regolazione della concentrazione di ioni calcio (Ca2+), del pH e del voltaggio della matrice mitocondriale. Si ritiene anche che i membri della famiglia Bcl-2 possano indurre (membri pro-apopotici) o inibire (membri anti-apopotici) il rilascio di citocromo c (cyt c) nel citosol, e la conseguente attivazione delle caspasi-9 e caspasi-3, che, a loro volta, portano all'apoptosi. Anche se Zamzami et al. suggeriscono che il rilascio di cyt c sia indirettamente mediato dai pori MPT sulla membrana interna del mitocondrio[1], ci sono forti prove che suggeriscono l'iniziale coinvolgimento di canali mitocondriali indotti dall'apoptosi (Mitochondrial Apoptosis-Induced Channel, MAC) sulla membrana mitocondriale esterna[2][3].

Famiglia Bcl-2[4]

Una seconda teoria suggerisce invece come le proteine Rho possano avere un ruolo nell'attivazione di Bcl-2, Mcl-1 e Bid. L'inibizione di Rho infatti fa diminuire l'espressione di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2 e Mcl-1 aumentando invece i livelli della proteina pro-apoptotica Bid, senza mostrare effetti sui livelli di Bax o FLIP. L'inibizione di Rho inoltre induce apoptosi dipendente da caspasi-9 e caspasi-3.[5]

I membri della famiglia Bcl-2 condividono uno o più dei quattro domini omologhi caratteristici della famiglia Bcl-2 (domini BH, da Bcl-2 Homology domain), chiamati BH1, BH2, BH3 e BH4. I domini BH sono fondamentali per il corretto funzionamento della proteina; infatti, la delezione di questi domini attraverso tecniche di biologia molecolare, influenza il tasso di sopravvivenza/apoptosi cellulare. Le proteine Bcl-2 anti-apoptotiche, come Bcl-2 e Bcl-xL, presentano tutti e quattro i domini BH. Le proteine pro-apoptotiche possono invece suddividersi in base al numero di domini BH che possiedono; ad esempio, proteine con più domini BH, come Bax (Bcl-2-associated X protein) o Bak (Bcl-2 homologous antagonist killer), oppure proteine che possiedono solo il dominio BH3, come Bid, Bim and Bad (chiamate anche BH3 only). La famiglia Bcl-2 presenta una struttura generale che consiste in un'elica idrofobica circondata da eliche anfipatiche (cioè con una parte idrofila e una parte idrofoba). Molte delle proteine della famiglia Bcl-2 hanno anche domini transmembrana. La famiglia Bcl-2 opera prevalentemente sulla membrana mitocondriale esterna. All'interno dei mitocondri si trovano dei fattori apoptogeni (citocromo c, Smac/DIABLO, Omi) che, quando rilasciati attivano gli esecutori dell'apoptosi, come le caspasi[6]. A seconda della loro funzione, le proteine Bcl-2, una volta attivate, possono promuovere il rilascio di questi fattori, oppure trattenerli all'interno del mitocondrio. Mentre la forma attiva della proteina pro-apoptotica Bak o Bax forma canali MAC (Mitochondrial Apoptosis-Induced Channel) e media il rilascio del citocromo c, la forma attiva della proteina Bcl-2 anti-apoptotica lo blocca, probabilmente inibendo Bax e/o Bak[7].

Coinvolgimenti in patologie

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Il gene Bcl-2 risulta coinvolto in numerose neoplasie tra le quali il melanoma, il cancro al seno, alla prostata e ai polmoni; vi sono evidenze del coinvolgimento di Bcl-2 anche nella schizofrenia e in malattie autoimmuni. Si pensa inoltre che la proteina sia coinvolta nella resistenza mostrata dai tumori alla terapia convenzionale. Questo spiegherebbe anche i minori livelli di apoptosi registrati nel cancro. Il cancro infatti è causato da un disequilibrio nel bilancio omeostatico tra crescita e morte cellulare. La ricerca nel campo della biologia dei tumori ha messo in luce come una serie di aberrazioni nell'espressione genica di proteine pro-apoptotiche, anti-apoptotiche e BH3-only possa contribuire allo sviluppo di molte forme di questa malattia. Un esempio interessante può essere dato dai linfomi, nei quali, la sola sovra-espressione di Bcl-2 nei linfociti non è di per sé oncogenica. La simultanea sovra-espressione di Bcl-2 e del proto-oncogene myc, tuttavia può determinare lo sviluppo di tumori a cellule B aggressivi come il linfoma.[8] Nei linfomi follicolari, comunemente si riscontra inoltre una traslocazione cromosomica tra il quattordicesimo e il diciottesimo cromosoma che porta il gene Bcl-2 vicino al locus delle catene pesanti delle immunoglobuline. Il gene prodotto da questa fusione è deregolato, e conduce alla trascrizione di livelli eccessivamente elevati di Bcl-2.[9] Questa condizione riduce la propensione delle cellule ad andare incontro ad apoptosi.

Terapie mirate

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Un farmaco basato su un oligonucleotide antisenso (Genasense -G3139) è stato recentemente sviluppato per colpire Bcl-2. Un filamento antisenso è una molecola di DNA o RNA non-codificante e complementare al filamento codificante (presente nella cellula da colpire, che funge da stampo per produrre il rispettivo RNA e quindi la proteina). Un farmaco antisenso è in pratica una corta sequenza di DNA o RNA che inattiva l'mRNA bersaglio legandolo e prevenendo la traduzione della proteina. Gli studi effettuati in vitro su Genasense si sono rivelati promettenti nel corso dei trials di fase I/II sui linfomi, al moment è in corso un grosso trial di fase III[10]. Genasense tuttavia non ha ricevuto l'approvazione dalla FDA in seguito ad esiti deludenti sul melanoma.

Il gruppo di Oltersdorf ha recentemente descritto ABT-737, un composto in grado di inibire Bcl-2, Bcl-xL e Bcl-w.[11] ABT-737 appartiene alla famiglia dei cosiddetti piccoli inibitori che mimano le BH3 (BH3 mimetic small molecule inhibitors - SMI) che hanno come bersaglio Bcl-2 e proteine simili a Bcl-2 come Bcl-xL o Bcl-w, ma non colpiscono A1 e Mcl-1. Questo meccanismo d'azione potrebbe rivelarsi vantaggioso per la terapia del linfoma o altre neoplasie del sangue.[12]

La famiglia BH3-only

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La famiglia BH3-only comprende le proteine simili a Bcl-2 che contengono un solo dominio BH. I membri di questa famiglia sono essenzialmente coinvolti nella promozione dell'apoptosi. Fanno parte di questa famiglia le proteine BIM, BID e BAD. Una serie di stimoli apoptotici è in grado di stimolare l'espressione e/o l'attivazione di specifici membri della famiglia BH3-only, i quali traslocano al mitocondrio inducendo apoptosi dipendente dalla via di Bax/Bak.[13]

Note

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  1. ^ Zamzami N, Brenner C, marzo I, Susin SA, Kroemer G. Subcellular and submitochondrial mode of action of Bcl-2-like oncoproteins. Oncogene 1998;16:2265-82. PMID 9619836
  2. ^ Kinnally, K.W., Antonsson, B. A tale of two mitochondrial channels, MAC and PTP, in apoptosis. Apoptosis 2007;12(5):857-868. PMID 17294079
  3. ^ Martinez-Caballero S, Dejean LM, Jonas EA, Kinnally KW. The role of the mitochondrial apoptosis induced channel MAC in cytochrome c release. J. Bioenerg. Biomembr. 2005;37:155-164. PMID 16167172
  4. ^ Chao DT, Korsmeyer SJ. BCL-2 family: regulators of cell death. Annu Rev Immunol. 1998;16:395-419. Review.
  5. ^ Hippenstiel S, Schmeck B, N'Guessan PD, Seybold J, Krüll M, Preissner K, Eichel-Streiber CV, Suttorp N, Rho protein inactivation induced apoptosis of cultured human endothelial cells, in Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., vol. 283, n. 4, ottobre 2002, pp. L830–8, DOI:10.1152/ajplung.00467.2001, PMID 12225960.
  6. ^ Fesik SW, Shi Y., Controlling the caspases, in Science, vol. 294, n. 5546, 2001, p. 1477–1478, DOI:10.1126/science.1062236.
  7. ^ Dejean LM, Martinez-Caballero S, Manon S, Kinnally KW. Regulation of the mitochondrial apoptosis-induced channel, MAC, by BCL-2 family proteins. Biochim. Biophys. Acta. 2006;1762(2):191-201. PMID 16055309
  8. ^ Otake Y, Soundararajan S, Sengupta TK, Kio EA, Smith JC, Pineda-Roman M, Stuart RK, Spicer EK, Fernandes DJ, Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA, in Blood, vol. 109, n. 7, aprile 2007, pp. 3069–75, DOI:10.1182/blood-2006-08-043257, PMC 1852223, PMID 17179226.
  9. ^ Vaux DL, Cory S, Adams JM, Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells, in Nature, vol. 335, n. 6189, settembre 1988, pp. 440–2, DOI:10.1038/335440a0, PMID 3262202.
  10. ^ Mavromatis BH, Cheson BD, Novel therapies for chronic lymphocytic leukemia, in Blood Rev., vol. 18, n. 2, giugno 2004, pp. 137–48, DOI:10.1016/S0268-960X(03)00039-0, PMID 15010151.
  11. ^ Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA, Bruncko M, Deckwerth TL, Dinges J, Hajduk PJ, Joseph MK, Kitada S, Korsmeyer SJ, Kunzer AR, Letai A, Li C, Mitten MJ, Nettesheim DG, Ng S, Nimmer PM, O'Connor JM, Oleksijew A, Petros AM, Reed JC, Shen W, Tahir SK, Thompson CB, Tomaselli KJ, Wang B, Wendt MD, Zhang H, Fesik SW, Rosenberg SH, An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours, in Nature, vol. 435, n. 7042, giugno 2005, pp. 677–81, DOI:10.1038/nature03579, PMID 15902208.
  12. ^ Reed JC, Pellecchia M, Apoptosis-based therapies for hematologic malignancies, in Blood, vol. 106, n. 2, luglio 2005, pp. 408–18, DOI:10.1182/blood-2004-07-2761, PMID 15797997.
  13. ^ Michael Kastan; Abeloff, Martin D.; Armitage, James O.; Niederhuber, John E., Abeloff's clinical oncology, 4th, Philadelphia, Churchill Livingstone/Elsevier, 2008, ISBN 0-443-06694-9.

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