Aprepitant

Aprepitant

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) 5-{[(2S,3R)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]etoksy]-3-(4-fluorofenylo)morfolin-4-ylo]metylo}-2,3-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-on
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C23H21F7N4O3
Masa molowa	534,43 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	170729-80-3
PubChem	135413536
DrugBank	DB00673
SMILES CC(C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)C(F)(F)F)OC2C(N(CCO2)CC3=NC(=O)NN3)C4=CC=C(C=C4)F
InChI InChI=1S/C23H21F7N4O3/c1-12(14-8-15(22(25,26)27)10-16(9-14)23(28,29)30)37-20-19(13-2-4-17(24)5-3-13)34(6-7-36-20)11-18-31-21(35)33-32-18/h2-5,8-10,12,19-20H,6-7,11H2,1H3,(H2,31,32,33,35)/t12-,19+,20-/m1/s1 InChIKey ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie praktycznie nierozpuszczalny[1] logP 4,5[1]
Niebezpieczeństwa Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Wiarygodne źródła oznakowania tej substancji według kryteriów GHS są niedostępne.
Podobne związki
Pochodne	fosaprepitant
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)
Klasyfikacja medyczna
ATC	A04 AD12
Farmakokinetyka Działanie przeciwwymiotne Biodostępność 59−67% Okres półtrwania 9−13 h Wiązanie z białkami osocza i tkanek >95% Wydalanie z moczem i kałem
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania doustnie Objętość dystrybucji 70 l
Multimedia w Wikimedia Commons

Aprepitant – organiczny związek chemiczny, lek przeciwwymiotny stosowany w celu przeciwdziałania wymiotom i nudnościom w przebiegu chemioterapii nowotworowej.

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK₁) substancji P.

Lek jest stosowany w zapobieganiu występowania wczesnym i opóźnionym nudnościom i wymiotom w przebiegu chemioterapii przeciwnowotworowej u osób dorosłych, z zastosowaniem cisplatyny – leku o największym potencjale emetogennym wśród chemioterapeutyków^[2] oraz u osób przyjmujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów. W badaniach klinicznych w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem skutecznie likwidował nudności i wymioty wczesne i późne^[2].

Sugeruje się, że aprepitant może mieć również znaczenie w leczeniu depresji^[2][3]

• nadwrażliwość na aprepitant
• jednoczesne przyjmowanie preparatów zawierających pimozyd, terfenadynę, astemizol lub cyzapryd.

1. Nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności),
2. Zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami wątroby,
3. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca
4. Jedyny preparat zarejestrowany w Polsce^[4] zawiera sacharozę – nie należy stosować u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy
5. Aprepitantu nie stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne oraz nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Nie jest znany wpływ aprepitantu na rozwój ciąży, płodu oraz nie wiadomo czy przenika on do mleka kobiecego.

Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem układu CYP3A4, a także induktorem CYP2C9. Podczas jego stosowania może dochodzić do znacznego zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten układ. Należy szczególnie zwrócić uwagę na substancje czynne o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. cyklosporynę, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl czy chinidyna, a także zachować ostrożność w skojarzeniu z irynotekanem lub pochodnymi alkaloidów sporyszu (ryzyko nasilenia działania toksycznego). Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania aprepitantu z takimi inhibitorami CYP3A4 jak klarytromycyna, rytonawir, ketokonazol, telitromycyna, nefazodon czy inhibitory proteazy, ponieważ mogą one powodować zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Przeciwnie, przy podawaniu aprepitantu z induktorami CYP3A4 takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina czy fenobarbital może dojść do zmniejszenia skuteczności działania aprepitantu poprzez obniżenie stężenia leku w osoczu. Po zakończeniu leczenia następuje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukoronidacja.

Lek podczas stosowania i w ciągu 28 dni może zmniejszać skuteczność działania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego podczas stosowania aprepitantu i przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy stosować dodatkowe lub alternatywne metody antykoncepcji.

W czasie leczenia aprepitantem i warfaryną obserwuje się skrócenie czasu protrombinowego – należy ściśle monitorwać INR w czasie leczenia, a także przez 2 tygodnie po każdorazowej 3-dniowej terapii.

Odnotowano działania niepożądane występujące często lub niezbyt często takie jak:

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT i fosfataza zasadowa)
• ból i zawroty głowy, ból brzucha, bóle mięśni
• zaparcie, biegunka, niestrawność, czkawka, jadłowstręt, zaburzenia smaku, nudności, wymioty, wzdęcie
• osłabienie i uczucie zmęczenia, spadek lub wzrost masy ciała, letarg, senność
• hiperglikemia
• mikrohematuria
• hiponatremia
• neutropenia
• bradykardia, kołatanie serca, zaburzenia sercowo-naczyniowe
• niedokrwistość
• koszmary senne
• zapalenie spojówek, gardła, jelita cienkiego i okrężnicy, jamy ustnej
• szum w uszach
• kichanie, kaszel, podrażnienie gardła, suchość jamy ustnej
• perforujący wrzód dwunastnicy, zaparcie, refluks żołądkowo-przełykowy
• wielomocz, trudności w oddawaniu moczu, częstomocz, nadmierne pragnienie
• wysypka, trądzik, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, przetłuszczona skóra, świąd
• zakażenia drożdżakowe i infekcje gronkowcowe
• obrzęk, dreszcze, zaburzenia chodu
• dezorientacja, euforia, lęk

Substancja przyjmowana doustnie, stosowana w leczeniu skojarzonym z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT₃.
Zalecana dawka to 125 mg, raz na dobę, podana na godzinę przed rozpoczęciem chemioterapii w pierwszej dobie oraz dawka 80 mg, raz na dobę podana w 2. i 3. dobie.

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek można przyjmować niezależnie od posiłku.

Dostępne w Polsce^[4]:

• Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 80 mg; 1 lub 2 szt.
• Emend – Merck Sharp & Dohme – kapsułki twarde 125 mg; 1 lub 5 szt.

Synteza aprepitantu przebiega w czterech etapach^[5]:

• Synteza (±)-trans-morfolinolu z p-fluorobenzaldehydu

  

1. Przekształcenie fluorobenzaldehydu do α-aminonitrylu
2. Hydroliza otrzymanego α-aminonitrylu do amidu za pomocą nadtlenku wodoru w środowisku zasadowym
3. Cyklizacja amidu w obecności kwasu octowego
4. Redukcja (±)-morfolinonu do (±)-trans-morfolinolu

• Synteza 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu z pochodnej acetofenonu

  

1. Redukcja pochodnej acetofenonu za pomocą metanolowego roztworu borowodorku sodu
2. Potraktowanie krystalicznego osadu wodnym roztworem bromowodoru

• Połączenie otrzymanych związków i wyodrębnienie odpowiedniego izomeru

  

1. Połączenie (±)-trans-morfolinolu z 1-(1-bromoetylo)-3,5-bis-trifluorometylobenzenu w obecności węglanu potasu
2. Hydrogenoliza za pomocą wodoru w mieszaninie węgla z palladem
3. Krystalizacja z alkoholu izopropylowego
4. Wyodrębnienie potrzebnego enancjomeru do końcowej syntezy w postaci soli kwasu kamforo-10-sulfonowego

• Dalsze przekształcenia otrzymanego izomeru prowadzące do pożądanego produktu

  

1. Stereoselektywna redukcja borowodorkiem sodu krystalicznej iminy
2. Kondensacja z chloroacetamidrazonem
3. Cyklizacja i otrzymanie produktu końcowego

• Pharmindex: kompendium leków. Warszawa: UBM Medica Polska, 2011, s. 1280. ISBN 978-83-62078-02-8.
• Mały indeks leków Medycyny Praktycznej. 2008. Brak numerów stron w książce